手术是胃肠间质瘤（GIST）唯一的根治手段，但仍有部分患者术后面临复发转移风险。对于复发转移患者，靶向治疗为主要的治疗手段。但对靶向治疗原发和继发耐药仍是阻碍患者生存的难题，如PDGFRA外显子18（D842V）突变患者对包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼在内的靶向药物均原发耐药，直至阿伐替尼问世，才为这部分患者带来了新的生机。本期，中国医师协会外科医师分会多学科综合治疗（MDT）专业委员会在医脉通平台推出的“GIST精准诊疗新视角专栏”有幸邀请到北京大学肿瘤医院齐长松医生，为大家分享一例阿伐替尼治疗PDGFRA D842V突变的胃GIST术后腹腔复发患者的经典病例，并邀请北京大学肿瘤医院李健教授深入解读中国患者使用阿伐替尼的疗效及不良反应的管理，分享GIST诊疗实践经验。 病史病例介绍
患者男，51岁。2010年11月23日因外力撞击后出现腹部胀痛，逐渐加重，遂就诊于当地急诊。急查腹部CT ：左中上腹部囊实性包块，分界不清，考虑破裂可能。2010年11月25日于外院行开腹探查+胃间质瘤切除术。术后病理：胃间质瘤，大小13*13*3cm，核分裂2-3个/50HPF。免疫组化：CD117（弱阳性），CD34（+），DOG1（+），ACTIN（-），S100（-），Ki-67（+4～5%）。基因检测：c-Kit外显子11/9/13/17均为野生型；PDGFRA外显子12为野生型；PDGFRA外显子18为突变型（D842V）。患者术后于2010年12月开始规律服用伊马替尼 400mg qd，无明显不良反应，末次用药时间为2013年2月。此后间断当地医院复查，未见明显异常。2020年5月因腹部不适就诊。
体格检查
一般情况可，颜面部无水肿，心肺查体未见明显异常，腹部可触及多发包块，较大约5cm，质韧，无触痛。
辅助检查
2020年5月18日复查腹部CT ：胃间质瘤术后，且大弯侧多发外凸团块影，增强扫描不均匀强化，考虑复发可能。检测基因突变：PDGFRA外显子18为突变型（D842V）（图1）。
图1 基因检测结果
临床诊断
胃间质瘤切除术后腹腔复发；PDGFRA外显子18 D842V突变
治疗经过
患者入组“avapritinib用于治疗中国不可手术切除的或转移性GIST受试者的I/II期研究”（研究编号：CS3007-101/BLU-285-1105）。2020年6月17日开始用药 ，具体为：阿伐替尼 300mg PO d1-28 Qd。治疗2周期后，疗效评价达到部分缓解（PR），用药至今，肿瘤仍持续缓解（图2）。患者用药过程中出现颜面部水肿I级，白细胞减低II级，贫血I级，胆红素升高II级，肌酸激酶升高II级，予口服降胆红素治疗，余不良反应未进行药物处理。2021年2月，患者出现腿脚不利，脑CT检查提示右侧顶叶强化结节，不考虑转移，继续用药，嘱密切观察，如症状加重，及时停药就诊；后续患者症状无加重。2021年3月18日复查，右侧顶叶结节较前缩小。2021年5月13日复查，右侧顶叶结节继续缩小，后定期复查，持续缩小（图3）。
图2 阿伐替尼治疗前和治疗期间肿瘤最大直径CT对比
图3 脑CT检查示右侧顶叶结节逐渐缩小
病例分析
该患者2010年11月术后病理确诊为胃GIST，肿瘤>10cm，为高危患者，且术前存在肿瘤破裂的可能。基因检测明确为PDGFRA外显子18 D842V突变。术后服用伊马替尼辅助治疗2年余。2020年5月复查腹部CT提示腹腔复发，这期间患者无病生存长达10年。
鉴于PDGFRA外显子18 D842V突变对传统靶向药物均原发耐药，遂完善相关检查及评估后推荐患者参加阿伐替尼临床试验。治疗前患者肿瘤最大径为43.09mm，阿伐替尼治疗2周期后，肿瘤缩小为31.15mm，疗效评价达到PR 。该疗效符合我们预期，与全球临床试验结果一致，阿伐替尼在中国患者中也取得了同样显著的疗效。用药至今，肿瘤仍持续缓解。治疗期间，患者出现了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）常见的不良反应，如轻度颜面部水肿、白细胞减低、贫血、胆红素升高等，予降胆红素治疗，余不良反应未进行药物处理，总体耐受性良好。另外，2021年2月，患者出现了神经系统症状腿脚不利，这是阿伐替尼比较罕见的不良反应，积极给予脑CT检查，提示右侧顶叶强化结节，不考虑转移，继续用药，嘱密切观察。后续患者症状无加重，且多次复查提示右侧顶叶结节持续缩小。
病例提供者：齐长松医生
齐长松 医生
北京大学肿瘤医院消化内科 主治医师、医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员兼秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会统计小组成员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会秘书长
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
主要从事实体瘤细胞免疫治疗、胃肠肿瘤的综合诊疗、GIST的个体化治疗及NGS指导下消化系统肿瘤的精准治疗
专家点评
众所周知，中、高危的GIST在行手术切除术后仍会发生复发转移。虽然GIST也容易复发，但相比胃癌、肠癌等其它实体瘤，其局部侵袭性较低，预后也明显更好。如本例患者，2010年行手术切除，术后危险度分级为高危，至2020年复发，期间无病生存长达10年。不过，需要注意的是，GIST患者的复发时间可能很长，但也要定期随访、追踪病情，警惕复发风险。10多年前，GIST治疗药物有限，该患者术后服用伊马替尼2年进行辅助治疗，其实截至目前，伊马替尼仍是GIST唯一获批的术后辅助治疗药物。但随着疾病研究的深入，人们发现PDGFRA 外显子18 D842V 突变 GIST 对伊马替尼原发耐药，辅助治疗未能获益，所以CSCO指南并不推荐给予伊马替尼辅助治疗。因此，这部分患者尚无有效的辅助治疗手段，相比其它基因突变患者面临更大的复发风险。
阿伐替尼是首个针对PDGFRA外显子18（包括D842V突变）的新一代GIST靶向治疗药物。NAVIGATOR研究显示，在接受阿伐替尼治疗的PDGFRA D842V 突变的 GIST 患者中，客观缓解率（ORR）高达91%，临床获益率（CBR）达到98%，中位无进展生存（PFS）约34.0个月，3年OS率为61%。2021年3月31日，阿伐替尼在中国获批上市，填补了国内PDGFRA D842V突变GIST患者的治疗空白，为这类患者带来新的曙光，也开启了GIST基于基因分型的精准治疗时代。而且，2021 CSCO指南推荐阿伐替尼用于PDGFRA外显子18（包括D842V）突变GIST患者的一线治疗及新辅助治疗。本例患者入组临床试验，接受阿伐替尼一线治疗，2周期后即达到PR，截至目前随访近两年，仍持续获得PR，疗效显著。这对于复发的患者来说，赢得了更多调整自身状态的时间，也为后续接受局部治疗创造了条件。
值得一提的是，该患者在阿伐替尼治疗过程中出现腿脚不利，经检查提示轻微颅内出血，排除脑转移。GIST常见的转移部位是腹膜和肝脏，脑转移发生率非常低，但对于不易发生转移的部位也应保持警惕。因此，如影像学发现颅内病灶，应慎重判别患者颅内病灶性质，区别颅内出血与肿瘤颅内转移。颅内出血是阿伐替尼特定不良反应之一，虽然发生率也很低，约1.6%，但为避免引起严重后果，在临床用药中应当特别注意。一般情况下，颅内出血发生的中位时间是在开始接受阿伐替尼治疗后的22周左右，临床医生在这个时间段要重点关注患者有无肢体障碍或头疼等症状，一旦出现及时给予脑CT检查。若明确为颅内出血，则按照阿伐替尼说明书暂停用药：1级颅内出血首次发生，暂停用药，直至恢复；再次发生，则永久停药。若颅内出血为2-4级，则永久停药。本例患者颅内出血轻微，且临床试验中监测密切，遂继续用药，给予观察，后续患者颅内出血自行改善。总体而言，阿伐替尼耐受性良好，临床医生在实际临床工作中应充分评估阿伐替尼治疗的获益与风险，管理不良反应的同时最大化患者获益。
点评专家：李健教授
李健 教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任
CSCO胃肠间质瘤专委会副主委
CSCO临床研究专委会常委兼秘书长
CSCO大肠癌专委会常委
中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委
中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委
《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委
